當前新冠疫情全球蔓延,尋找有效治愈新冠肺炎的治療方式是臨床醫(yī)生和藥物研發(fā)人員最緊迫的工作。計算機輔助藥物篩選根據(jù)病毒靶點和小分子藥物的3D結(jié)構(gòu),計算病毒蛋白與藥物之間的結(jié)合能量,實現(xiàn)從成千上萬的小分子庫中篩選出與病毒結(jié)合最緊密的候選藥物,從而快速為藥物研究和臨床試驗提供方向。

藥物篩選通常分為靶點蛋白確定、候選藥物小分子篩選、試驗驗證、臨床驗證四大階段。計算機輔助技術(shù)可以極快地加速前兩個階段,利用同源建模和分子動力學模擬,從病毒蛋白一級序列快速獲得病毒蛋白3D結(jié)構(gòu),并且依托云端算力實現(xiàn)大規(guī)模篩選和成藥性分析,從萬級的小分子篩選庫獲得百級的候選小分子只需耗時10天。隨后研究機構(gòu)、藥廠通過試驗驗證和臨床試驗,最終確定可靠的藥物小分子用于疾病治療。

“藥物篩選”之旅

受限于算法、算力,現(xiàn)有的絕大多數(shù)篩選工作只針對了一至兩個新冠病毒蛋白進行。為了全面、系統(tǒng)地評估藥物對新冠病毒所有靶點蛋白的結(jié)合情況,華為云與華中科技大學同濟醫(yī)學院基礎醫(yī)學院、華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院、西安交通大學第一附屬醫(yī)院、中科院北京基因組研究所成立聯(lián)合團隊,從新冠病毒蛋白序列開始,針對所有21個靶點蛋白進行同源建模、分子動力學模擬優(yōu)化,獲取靶點蛋白的3D結(jié)構(gòu),對超過8500個已上市、進入臨床的小分子藥物進行了約18萬種藥物-靶點配對情況的計算評估,讓研究人員可以同時從21個蛋白的角度,綜合、無偏的評估藥物效果,從而為后續(xù)的藥物機制研究、臨床試驗提供線索。

“神農(nóng)項目”首頁、小分子藥物與病毒蛋白結(jié)合可視化

上述所有篩選結(jié)果可通過“神農(nóng)項目”在線平臺進行交互式、可視化查詢。藥物研發(fā)人員可在多個終端瀏覽器查看靶蛋白和藥物的3D結(jié)合結(jié)構(gòu)以及計算評分,無需安裝任何專業(yè)的結(jié)構(gòu)生物學軟件。除了目前已篩選的8500多個藥物,“神農(nóng)項目”會持續(xù)更新藥物篩選庫并向科研人員和公眾發(fā)布最新的抗病毒藥物篩選結(jié)果。

聯(lián)合團隊目前使用的藥物篩選庫包括現(xiàn)代西藥、常見復方中藥、天然產(chǎn)物有效成分等。登錄華為云醫(yī)療智能體(EIHealth)平臺,研究人員也可以針對自己獨有的藥物庫進行篩選。醫(yī)療智能體平臺基于華為云AI昇騰集群服務、ModelArts一站式AI開發(fā)能力,集成了醫(yī)藥領(lǐng)域眾多算法、工具、AI模型和自動化流水線,可以短時間內(nèi)完成上千萬次的模擬計算,讓以往耗時數(shù)月的計算機輔助藥物篩選在數(shù)小時內(nèi)完成。

“神農(nóng)項目”在線平臺可以輔助醫(yī)生和研發(fā)人員對可能的新冠藥物進行評估,還可以用作抗病毒藥物研發(fā)的科普教育網(wǎng)站,向公眾普及藥物研發(fā)的知識。目前學術(shù)論文已經(jīng)預印版發(fā)布在ChemXriv——Systemic in Silico Screening in Drug Discovery for Coronavirus Disease (COVID-19) with an Online Interactive Web Server。

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