原標(biāo)題：華大：影響全球基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)格局的領(lǐng)軍者

在深圳大鵬新區(qū)的觀音山上，依托層層疊疊的山巒，有棟梯田形狀的建筑，它就是由深圳華大生命科學(xué)研究院（原名為深圳華大基因研究院）運(yùn)營(yíng)的國(guó)家基因庫(kù)。站在這里向西望去是茫茫大海，隱約看到對(duì)岸的香港。

國(guó)家基因庫(kù)的建筑之所以選擇梯田的造型，是為了紀(jì)念2002年華大水稻基因組搶在日本科學(xué)家之前向全世界發(fā)布水稻基因組框架圖。

基因測(cè)序的重量級(jí)玩家

國(guó)家基因庫(kù)的外面種植著各種樹木，池塘中還有天鵝和火烈鳥在嬉戲，它們也是國(guó)家基因庫(kù)的“活體庫(kù)”樣本。

走進(jìn)國(guó)家基因庫(kù)，老冀看到了密密麻麻排列著的零下80度的冰箱，里面存儲(chǔ)著超過2000萬管的血液、組織、體液、種子、微生物等多種生物資源樣本，存儲(chǔ)量已經(jīng)比肩英國(guó)、荷蘭、德國(guó)等國(guó)家隊(duì)列樣本庫(kù)和挪威世界末日種子庫(kù)，這里也被稱為“濕庫(kù)”（生物資源樣本庫(kù)）。

國(guó)家基因庫(kù)中的生物資源樣本庫(kù)

再往下一層，就能看到成排的服務(wù)器和存儲(chǔ)器，具備60PB數(shù)據(jù)存儲(chǔ)能力，實(shí)現(xiàn)對(duì)基因信息數(shù)據(jù)總量達(dá)500PB的訪問支持，數(shù)據(jù)存儲(chǔ)能力已超越美國(guó)、日本和歐洲等國(guó)際三大基因庫(kù)。存儲(chǔ)規(guī)模方面，累計(jì)完成近千種動(dòng)植物、微生物基因組數(shù)據(jù)采集，數(shù)據(jù)存儲(chǔ)量占全球基因組數(shù)量80%以上，這就是國(guó)家基因庫(kù)的“干庫(kù)”。

國(guó)家基因庫(kù)中的“干庫(kù)”

繼續(xù)往下參觀，老冀看到的是像方盒子一排排整齊排列的基因測(cè)序儀，發(fā)著綠光的表示正在進(jìn)行基因測(cè)序，發(fā)藍(lán)光的則表示已經(jīng)完成測(cè)序；穿著白大褂的測(cè)序人員穿行在方盒子的隊(duì)列中，為基因測(cè)序儀更換試劑盒。

國(guó)家基因庫(kù)中的華大基因測(cè)序儀

隔著玻璃，老冀仔細(xì)查看了一下基因測(cè)序儀的商標(biāo)，發(fā)現(xiàn)全都標(biāo)著“BGISEQ”，這是華大自主研發(fā)的基因測(cè)序儀系列。

華大測(cè)序儀已申請(qǐng)相關(guān)專利500多件，其中已獲得授權(quán)專利214件。截至2018年上半年，廣大用戶基于華大基因自主平臺(tái)BGISEQ-500發(fā)表的文章數(shù)量已經(jīng)達(dá)到106篇，發(fā)表在包含《Cell》、《PNAS》、《Nature Communications》及《Nature Neuroscience》等高水平期刊。

此外，國(guó)家基因庫(kù)作為重要參與單位，參加了在生命科學(xué)史上具有里程碑式意義的超大國(guó)際合作項(xiàng)目——“人工合成酵母基因組計(jì)劃”，這也標(biāo)志著我國(guó)基因組設(shè)計(jì)合成能力達(dá)到了前所未有的高度，具有里程碑的意義。

如今，華大已經(jīng)成為全球臨床級(jí)別基因測(cè)序儀自主研發(fā)和規(guī)?；a(chǎn)智造的三大重量級(jí)玩家之一，而另外兩家均在美國(guó)。截止到目前為止，華大自主品牌的基因測(cè)序儀累計(jì)發(fā)貨量已經(jīng)超過了800臺(tái)，全球超過7個(gè)國(guó)家已經(jīng)用上了華大的測(cè)序儀。

6月29日，華大的兩款基因測(cè)序儀MGISEQ-2000及MGISEQ-200通過國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（CNDA）的審查，獲得了三類醫(yī)療器械注冊(cè)證。這是華大在基因測(cè)序核心技術(shù)方面取得的又一次突破性進(jìn)展，預(yù)示著基因測(cè)序儀不僅在科研領(lǐng)域開始大規(guī)模應(yīng)用，在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也將發(fā)揮越來越重要的作用，將會(huì)給整個(gè)基因檢測(cè)領(lǐng)域帶來革命性的變革。這兩款測(cè)序儀，比原來的測(cè)序儀的通量、效率都要高很多，很多方面領(lǐng)先競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的主流機(jī)型，更匹配臨床的需求。

在此之前，華大2014年的BGISEQ-100和BGISEQ-1000、2016年的BGISEQ-500、2017年的BGISEQ-50先后獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA，即CNDA前身）的認(rèn)證。加上剛拿到認(rèn)證的2款，共計(jì)有6款基因測(cè)序儀獲得了醫(yī)療器械注冊(cè)證，這也預(yù)示著華大的基因測(cè)序儀不僅在科研領(lǐng)域開始大規(guī)模應(yīng)用，在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也將發(fā)揮越來越重要的作用，并將給整個(gè)基因檢測(cè)領(lǐng)域帶來革命性的變革。

實(shí)際上，華大已經(jīng)給這個(gè)領(lǐng)域帶來了巨變。華大創(chuàng)造了全球第一個(gè)測(cè)序服務(wù)市場(chǎng)，將科研服務(wù)產(chǎn)業(yè)化，把測(cè)序分析服務(wù)從傳統(tǒng)的in-house模式（指大學(xué)、科研院所、醫(yī)院自己進(jìn)行測(cè)序）變成了outsourcing模式（指把測(cè)序服務(wù)外包給華大來做），實(shí)現(xiàn)了技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化，并有效降低了全球基因測(cè)序成本。

掌控上游產(chǎn)業(yè)鏈

要知道在2013年之前，華大還只是基因測(cè)序儀的重要客戶。2010年，華大耗資6億美元，從美國(guó)公司、也是當(dāng)前全球基因測(cè)序儀的壟斷性廠商Illumina那里一口氣購(gòu)買了128臺(tái)Hiseq基因測(cè)序儀，一舉成為全球最大的基因測(cè)序機(jī)構(gòu)。

不過，由于上游供應(yīng)鏈控制在別人手中，華大也飽受困擾。華大向國(guó)家監(jiān)管部門申請(qǐng)基因測(cè)序設(shè)備注冊(cè)審批時(shí)，按照法規(guī)需要提供設(shè)備制造商的基本資料，而供應(yīng)商卻拒絕提供材料。與此同時(shí)，供應(yīng)商還以各種借口拖延并終止已購(gòu)設(shè)備的維修，并將價(jià)格本就偏高的臨床使用試劑耗材提價(jià)近一倍，讓華大的設(shè)備險(xiǎn)些陷入癱瘓。

在實(shí)現(xiàn)了對(duì)源頭技術(shù)的控制和壟斷之后，Illumina在2010年起宣布配套試劑價(jià)格漲價(jià)，其基因測(cè)序儀在中國(guó)的售價(jià)也比美國(guó)本土貴一倍。

為了擺脫這些困擾，華大決定向上游發(fā)展。2013年3月，華大耗資1.176億美元，完成了對(duì)美國(guó)人類全基因組測(cè)序公司Complete Genomics（以下簡(jiǎn)稱“CG”）的收購(gòu)。

完成對(duì)CG的收購(gòu)之后，華大持續(xù)投入資金和擴(kuò)增研發(fā)團(tuán)隊(duì)，對(duì)技術(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)化與再創(chuàng)新，開發(fā)了可投入產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的臨床測(cè)序儀BGISEQ-1000，改變了我國(guó)生物科技企業(yè)長(zhǎng)期處于基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)鏈中下游的格局。

2014年華大測(cè)序儀BGISEQ-1000獲得CFDA認(rèn)證，同時(shí)獲批的還有胎兒染色體非整倍體（T21、T18、T13）檢測(cè)試劑盒（聯(lián)合探針錨定連接測(cè)序法）、胎兒染色體非整倍體（T21、T18、T13）檢測(cè)試劑盒（半導(dǎo)體測(cè)序法）醫(yī)療器械注冊(cè)。這是CFDA首次批準(zhǔn)注冊(cè)的高通量基因測(cè)序診斷產(chǎn)品，標(biāo)示著我國(guó)生物技術(shù)領(lǐng)域基因測(cè)序關(guān)鍵技術(shù)的重大突破。

華大集團(tuán)金鑫博士展示基因測(cè)序儀芯片

2015年華大發(fā)布首款自主研發(fā)的國(guó)產(chǎn)化桌面式測(cè)序儀BGISEQ-500，于2016年獲得CFDA認(rèn)證。這是一款具有世界領(lǐng)先水平可量產(chǎn)的高通量測(cè)序儀，具有精準(zhǔn)、簡(jiǎn)易、快速、靈活、可拓展等特點(diǎn)，并全面覆蓋科研、生殖健康、現(xiàn)代農(nóng)業(yè)、病原識(shí)別等領(lǐng)域。

華大對(duì)CG的技術(shù)進(jìn)行了消化吸收。此前，CG發(fā)明了DNA納米球（DNB）技術(shù)，可以用自然界的酶對(duì)檢測(cè)DNA進(jìn)行滾環(huán)復(fù)制，每次擴(kuò)增都是基于最原始的數(shù)據(jù)，酶的效率非常高，對(duì)每個(gè)DNA進(jìn)行上百倍的拷貝擴(kuò)增，形成一個(gè)一個(gè)小球，在溶液里互相排斥，這樣的小球體可以通過硅片形成非常規(guī)則的矩陣，又是納米級(jí)別的小切，密度高，放大倍數(shù)高，可控性也很高。與友商的橋式PCR等技術(shù)相比，DNA納米球技術(shù)的精度更高，錯(cuò)誤率更低。

通過收購(gòu)CG并消化吸收，除了DNA納米球（DNB）之外，華大還擁有了有效信號(hào)點(diǎn)排布陣列化（Patterned Array）、聯(lián)合探針錨定聚合（cPAS）等基因測(cè)序的核心技術(shù)。

基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)可以算得上是個(gè)典型的交叉型產(chǎn)業(yè)，它既需要BT（生物技術(shù)）的專業(yè)人才，還需要其他跨領(lǐng)域的的工程技術(shù)專業(yè)人才，并且需要完美融合。為了做基因測(cè)序儀，劉健成了當(dāng)時(shí)加入華大的首批工程師之一。在此之前，華大幾乎全部都是BT人才。

如今，華大已經(jīng)擁有了將近500人的儀器研發(fā)工程師團(tuán)隊(duì)。與華大擁有生物背景的科學(xué)家們不同，工程師們都是光學(xué)、機(jī)械、電子、流體、軟件、算法、芯片等科研領(lǐng)域的專家，擁有華為、邁瑞、GE、Danaher等國(guó)內(nèi)外知名儀器設(shè)備廠商的工作經(jīng)驗(yàn)。

劉健回憶，當(dāng)時(shí)CG的模式為設(shè)計(jì)生產(chǎn)超高通量、超高精度的設(shè)備為自己提供服務(wù)，其研發(fā)的基因測(cè)序儀的通量非常高，與之對(duì)應(yīng)的則是體積非常大、售價(jià)也偏高，曲高和寡。在收購(gòu)了CG之后，華大改變了CG下一步的產(chǎn)品研發(fā)方向，使其向著桌面化、小型化發(fā)展，售價(jià)也降到了一兩百萬人民幣。

“我們?cè)贑G核心技術(shù)的基礎(chǔ)上明確大方向，然后以最快的速度設(shè)計(jì)迭代，從BGISEQ-500到BGISEQ-50到最新的MGISEQ-200/2000，今年依然會(huì)有新款發(fā)布！”劉健毫不諱言，華大完全自主研發(fā)的第一款基因測(cè)序儀BGISEQ-500在速度上有一定的劣勢(shì)。不過，經(jīng)過持續(xù)的改進(jìn)，如今推出的MGISEQ-200和MGISEQ-2000無論是速度、準(zhǔn)確性等性能還是集成度，都已經(jīng)追趕上了友商。

在售價(jià)上，華大更是做到了絕對(duì)領(lǐng)先?！拔覀兊臏y(cè)序儀與同等性能的友商儀器相比，國(guó)內(nèi)用戶至少可以節(jié)省1/3的成本?！比A大集團(tuán)CEO徐訊頗為自豪地表示。

華大集團(tuán)CEO徐迅

當(dāng)然，整個(gè)基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)除了需要基因測(cè)序儀之后，還需要大量與之配套的試劑。經(jīng)過了幾年的摸索，華大已經(jīng)基本上解決了試劑的國(guó)產(chǎn)化難題。如今，華大已經(jīng)基本完成了對(duì)基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)鏈的掌控。

“目前為止，所有的前端行業(yè)中，基因組產(chǎn)業(yè)是我們真正意義上可以自主掌控的產(chǎn)業(yè)之一，不會(huì)被貿(mào)易戰(zhàn)爭(zhēng)摩擦所導(dǎo)致的結(jié)果束縛?！毙煊嵳J(rèn)為。

影響全球格局的領(lǐng)軍者

上游的核心技術(shù)和成本優(yōu)勢(shì)在握，使得華大在下游的基因檢測(cè)領(lǐng)域的發(fā)展多了幾分從容。過去幾年，在與醫(yī)院合作的過程中，華大通過大數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)了很多重要的臨床需求，并由此研發(fā)了一批基因檢測(cè)服務(wù)產(chǎn)品，如無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)、宮頸癌的篩查等，并迅速實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品臨床應(yīng)用和產(chǎn)業(yè)化，引領(lǐng)醫(yī)學(xué)服務(wù)市場(chǎng)。另外，華大依托自產(chǎn)儀器設(shè)備提供低成本、高質(zhì)量的服務(wù)，助力每個(gè)家庭遠(yuǎn)離唐氏綜合征、遺傳性耳聾、遺傳性代謝病等基因相關(guān)出生缺陷，讓婦女遠(yuǎn)離宮頸癌、乳腺癌，實(shí)現(xiàn)腫瘤和傳感染性疾病防控，而同步產(chǎn)生的大數(shù)據(jù)又能夠進(jìn)一步推動(dòng)自身科研的發(fā)展進(jìn)步。

目前全球有超過一半的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)應(yīng)用在中國(guó)完成，全球大概1000萬例，其中700萬例在中國(guó)完成，而華大則“承包”了其中的300多萬例?？梢哉f，華大將科技優(yōu)勢(shì)與國(guó)情優(yōu)勢(shì)緊密結(jié)合，探索出了一條以“大數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)”的“創(chuàng)新科技”和“創(chuàng)造市場(chǎng)”的新模式。

如今，華大的基因檢測(cè)已經(jīng)走出國(guó)門，走向更加廣闊的全球市場(chǎng)。2016年3月初，老冀曾經(jīng)探訪過華大在北歐的業(yè)務(wù)，發(fā)現(xiàn)華大與丹麥、瑞典、挪威的科研機(jī)構(gòu)和醫(yī)院已經(jīng)建立了廣泛的聯(lián)系，并且已經(jīng)為部分機(jī)構(gòu)提供基因檢測(cè)服務(wù)。

根據(jù)資料顯示，2017年全球基因檢測(cè)服務(wù)（NGS）市場(chǎng)規(guī)模為49億美元，預(yù)計(jì)2022年將會(huì)達(dá)到124.5億美元，保持高達(dá)20%以上的復(fù)合增長(zhǎng)率。具備了全產(chǎn)業(yè)鏈優(yōu)勢(shì)的華大，正在成為這個(gè)市場(chǎng)最有力的競(jìng)爭(zhēng)者。

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