時隔三個月終于迎來首輪問詢回復。

9月30日，資本邦了解到，杭州索元生物醫(yī)藥股份有限公司(下稱“索元生物”)回復科創(chuàng)板首輪問詢。

圖片來源：上交所官網

在首輪問詢中，上交所主要關注公司研發(fā)進展、持續(xù)經營、市場空間、核心技術、商業(yè)模式、專利保護期等11個問題。

具體看來，關于持續(xù)經營，根據招股說明書，隨著公司現有臨床試驗的繼續(xù)推進以及未來的商業(yè)化推廣，更多在研藥品進入臨床試驗階段，公司的研發(fā)費用可能會大幅增加。未來一段時間內，公司預期將持續(xù)虧損。基于Biomarker的新藥開發(fā)策略三期成功率可達到70%以上，且從一期臨床到獲批總體臨床試驗成功率約26%。

上交所要求發(fā)行人說明：(1)上述基于Biomarker的新藥開發(fā)策略數據是否可以反映公司“死藥重生”模式下的成功率;(2)結合公司藥品研發(fā)成功率、盈虧平衡點的測算以及可預期未來的銷售金額等情況，具體分析公司實現盈虧平衡所需要的時間，是否具有確定性，在公司現有研發(fā)經營模式下持續(xù)經營是否具有確定性，并在重大事項提示和風險因素中的相關部分予以明確提示。

索元生物回復稱，在以往的創(chuàng)新藥研發(fā)中，已有通過使用生物標志物后“死藥重生”的成功案例包括易瑞沙(Iressa)和奧拉帕利(Olaparib)等?！八浪幹厣眱H為總結該模式開創(chuàng)性和新穎性特點的形象表述，該模式中的“死藥”事實上大部分為已證明基本安全性的創(chuàng)新藥，需要進一步通過精準醫(yī)療手段篩選出藥敏性人群。

在該模式下已經取得成功的案例主要包括：

1、易瑞沙(Iressa)

易瑞沙是公司“死藥重生”模式最好的案例之一。易瑞沙最早于2003年獲FDA加速批準在美國上市，阿斯利康按規(guī)定繼續(xù)進行一項納入1692名患者的臨床Ⅲ期試驗，然而最終結果顯示在提高患者總體生存期方面，易瑞沙與安慰劑相比并未表現出明顯優(yōu)勢，因此該臨床試驗在2004年宣告失敗。

2005年FDA不允許易瑞沙在新患者中使用，2011年阿斯利康主動宣布易瑞沙在美國市場撤市。阿斯利康內部花了大量人力及資金投入試圖尋找易瑞沙的生物標志物，最終在兩位哈佛大學教授的協(xié)助下利用臨床試驗中留下的樣本成功找到了EGFR基因突變可以作為生物標志物篩選有效人群，最終使得易瑞沙重獲新生，于2015年重新回到美國市場，成為治療非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療藥物。時至今日易瑞沙仍然是肺癌患者的最佳選擇之一，并成為開啟生物標志物伴隨診斷的精準醫(yī)學時代的成功案例代表。

2、奧拉帕利(Olaparib)

奧拉帕利是首個口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，可靶向抑制DNA損傷修復酶(PARP)殺死癌細胞，是首個獲批靶向一種來自胚系遺傳的基因變異(而非腫瘤自細胞中的突變)的癌癥藥物。奧拉帕利用于治療卵巢癌的PARP抑制劑在臨床III期試驗中曾失敗，但經過回顧性分析顯示BRCA1胚系突變與療效密切相關，后續(xù)臨床試驗研究隨機入組了391名存在有害或疑似有害胚系或體細胞BRCA1或BRCA2突變的患者，基于該生物標志物的研究使得該藥成功獲批。2019年，阿斯利康與默沙東聯(lián)合宣布，中國國家藥品監(jiān)督管理局已正式批準其PARP抑制劑利普卓?(英文商品名：Lynparza，通用名：奧拉帕利)用于BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。

公司招股說明書中引用的，關于使用/未使用生物標志物對于臨床試驗成功率影響的數據引用自弗若斯特沙利文出具的行業(yè)研究報告。

截至本問詢函回復出具日，弗若斯特沙利文根據最新行業(yè)統(tǒng)計數據對上述研究報告已進行更新，使用生物標志物在臨床III期試驗中的成功率為68.2%。

對于上述數據更新，本次公司在招股說明書中的“第六節(jié)業(yè)務與技術”之“三、行業(yè)競爭情況及發(fā)行人在行業(yè)中的地位”之“(一)行業(yè)競爭情況”同時進行更新：“根據最新行業(yè)數據統(tǒng)計，基于Biomarker進行新藥開發(fā)的III期臨床試驗成功率可達到68.2%，其總體臨床試驗成功率約15.9%，高于傳統(tǒng)新藥開發(fā)模式的7.6%。

生物標志物在新藥研發(fā)尤其是在腫瘤領域的重要性，已得到業(yè)內廣泛重視。

越來越多的藥企試圖在藥物研發(fā)中使用生物標志物，甚至在臨床I期試驗時已引入生物標志物。根據前文表格的數據，過去十年中使用生物標志物的I期臨床試驗數量為414例，而使用生物標志物的II期臨床試驗數量大幅下降至149例，大部分在I期臨床試驗中使用的生物標志物未通過I期臨床試驗結果的驗證。

這在一定程度上反映了由于生物信號傳導的復雜性，人體和與動物/細胞株相比存在著巨大差異，因此在傳統(tǒng)“知識驅動”模式下，僅依靠動物或細胞株試驗結果而非臨床試驗數據選擇的生物標志物在準確性上有較大的局限性。

在過去十年中，使用生物標志物的III期臨床試驗數量為129例，成功率為68.2%，高于未使用生物標志物的III期臨床試驗成功率。這些在III期臨床試驗中使用的生物標志物通常已經過臨床II期試驗中100-200位受試者數據驗證。

而索元生物收購或引入的管線大部分均已進行過臨床III期試驗，這意味著索元模式下的生物標志物通常基于高達幾百至上千位受試者的臨床試驗數據結果發(fā)現并通過獨立驗證確認，可以直接進入臨床后期試驗，預期公司基于生物標志物的臨床III期試驗成功率將會等于或高于68.2%。

綜上所述，公司“收購或引進失敗的創(chuàng)新藥品管線—發(fā)現生物標志物并開展國際多中心臨床試驗—確定新藥療效及申請上市”的模式能夠較大程度上降低臨床試驗失敗的風險，在III期臨床試驗階段至申請上市階段的成功率不低于基于Biomarker的新藥開發(fā)策略III期成功率。

公司根據現有主要藥品DB102的研發(fā)進展預測未來產品上市的時間，根據其市場容量、銷售規(guī)劃及市場滲透情況合理預期未來銷售收入，并根據現有的研發(fā)計劃和項目研發(fā)預算合理預期未來研發(fā)投入，以及公司業(yè)務規(guī)劃合理預期各項成本費用等。出于謹慎性考慮，預計當DB102產品2024年順利上市，市場穩(wěn)步拓展，上市當年預計銷售收入可超過5億元。預計2025年公司全年銷售收入實現約15-17億元時，可以實現盈虧平衡。若DB102上市時間加快，市場份額不斷提升，則公司實現盈虧平衡時間有望縮短。

另外，若公司將核心在研藥品除中國外的權益授權給國際大藥企，公司實現銷售收入進度將進一步加快，且無需在中國外其他市場投入巨大成本建立銷售渠道，公司實現盈虧平衡時間有望進一步縮短。公司目前正在就DB102和DB104除中國外的權益授權同境外生物醫(yī)藥公司進行談判，并已同數家境外生物醫(yī)藥公司簽訂保密協(xié)議。

但由于產品上市申請獲批進程及未來相關市場存在較大變化可能，公司實現盈虧平衡的具體時間仍有一定不確定性。

公司上述預計實現盈虧平衡點的時間以及銷售金額等經營情況為本公司根據當前經營情況進行的合理預測，不構成業(yè)績承諾。

公司所在行業(yè)存在重大發(fā)展機遇及重大政策利好，公司產品線逐步豐富，核心產品擁有廣闊的市場空間，公司獨有的新藥研發(fā)模式可以大幅降低公司的經營和研發(fā)風險，同時公司憑借行業(yè)領先的生物標志物專項技術、豐富的項目采購經驗、多樣的銷售策略和優(yōu)秀的研發(fā)管理團隊保障公司具備持續(xù)的競爭優(yōu)勢，且公司目前現金儲備充足，可保障公司持續(xù)開展經營活動，因此公司具備持續(xù)經營能力，不存在重大不確定性。

關于專利保護期，上交所要求發(fā)行人進一步說明：(1)公司申請生物標志物專利的情況，是否已申請了相關專利，若已申請，說明目前的進展情況，獲得授權是否存在障礙，若未申請，說明原因及影響;(2)生物標志物專利的權利內容和保護力度;(3)明確公司核心產品預計可獲得的專利保護期限;(4)對于同一藥品的相關專利，同時采用轉讓和授權許可兩種模式的原因，公司是否完整擁有藥品的化合物結構、晶型、用途、制備方法等專利，后續(xù)對相關藥品的研發(fā)、生產、銷售是否依賴原研方或境外廠商。

索元生物回復稱，公司目前的核心在研藥品管線為DB102、DB103以及DB104。基于公司獨特的業(yè)務模式，其核心產品未來預計獲得的專利保護期限為相關藥品專利的保護期限以及生物標志物專利的保護期限。

除相關產品的藥品專利保護期限外，基于公司獨特的業(yè)務模式，公司發(fā)現相關產品的生物標志物后即申請進行專利保護，通過生物標志物專利可以為公司研發(fā)的新藥提供有效的專利壁壘。生物標志物專利獲得授權后，其專利保護期通常為20年。

目前公司已經就DB102發(fā)現的生物標志物DGM1以及DB104發(fā)現的生物標志物DGM4申請專利。根據Rimon出具的法律備忘錄，對于DGM1而言，在PCT國家/地區(qū)，其專利保護期為自PCT申請日起20年，即如其獲得專利授權，其專利保護期截至2037年8月31日;對于DGM4而言，在PCT國家/地區(qū)，如其獲得專利授權，其專利保護期截至2041年2月23日。

除上述正常的藥品專利保護期限外，為補償新藥上市審評審批占用的時間，目前在多個國家和地區(qū)，新藥專利保護期限還適用相應的藥品專利期限補償制度。

在中國，根據自2021年6月1日施行的《中華人民共和國專利法(2020修訂)》，為補償新藥上市審評審批占用的時間，對在中國獲得上市許可的新藥相關發(fā)明專利，國務院專利行政部門應專利權人的請求給予專利權期限補償，補償期限不超過五年，新藥批準上市后總有效專利權期限不超過十四年。

根據Rimon出具的法律備忘錄，在境外主要國家和地區(qū)均有相應的藥品專利期限補償制度，一般而言，專利期限的補償或調整不超過五年。

綜上，基于公司獨特的業(yè)務模式，其核心產品未來預計獲得的專利保護期限為相關藥品專利的保護期限以及生物標志物專利的保護期限，雖然相關藥品專利的到期日較早，但是生物標志物專利可以為公司研發(fā)的新藥提供有效的專利壁壘。在相關生物標志物專利成功授權且不考慮藥品專利期限補償制度的前提下，公司DB102生物標志物專利在PCT國家/地區(qū)的專利保護期截至2037年8月31日，公司DB104生物標志物在PCT國家/地區(qū)的專利保護期截至2041年2月23日。

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