近日，極客網(wǎng)了解到，上海海和藥物研究開發(fā)股份有限公司(下稱“海和藥物”)回復(fù)科創(chuàng)板二輪問詢。

圖片來源：上交所官網(wǎng)

在科創(chuàng)板第二輪問詢中，上交所主要關(guān)注公司產(chǎn)品管線及科創(chuàng)屬性、核心技術(shù)先進(jìn)性、在研項目、藥物所、股東情況、重組、研發(fā)費用、股份支付等9方面問題。

具體看來，關(guān)于產(chǎn)品管線及科創(chuàng)屬性，根據(jù)首輪問詢回復(fù)，1)公司已進(jìn)入臨床II、III期4項在研產(chǎn)品管線中：公司未參與ON101相關(guān)專利的發(fā)明工作，不持有ON101的相關(guān)專利;RMX3001、德立替尼(AL3810)相關(guān)專利系授權(quán)許可，其中RMX3001授權(quán)引進(jìn)后公司協(xié)助韓國大化提交III期臨床試驗申請，且未來并不持有RMX3001的上市許可證書，AL3810相關(guān)化合物專利由藥物所等單位完成發(fā)明工作并申請，經(jīng)多次授權(quán)后許可給發(fā)行人;谷美替尼(SCC244)項目系由藥物所獨立完成化合物專利發(fā)明工作，公司通過專利權(quán)變更成為專利權(quán)人;2)公司其余重點推進(jìn)的5項在研產(chǎn)品管線中，除HH3806項目系自主研發(fā)外均為合作研發(fā)，其中CYH33、HH30134項目的主要化合物專利系由合作方完成發(fā)明工作，公司通過專利權(quán)變更成為專利權(quán)人;3)發(fā)行人自成立以來共計19個項目中，除HH3806項目外，均為授權(quán)引進(jìn)或合作研發(fā)。

上交所要求發(fā)行人說明：(1)將RMX3001項目及ON101項目作為發(fā)行人在研產(chǎn)品管線披露的合理性;(2)授權(quán)引進(jìn)管線及合作研發(fā)管線中，發(fā)行人在產(chǎn)品授權(quán)引進(jìn)或初始合作前后承擔(dān)的工作、取得的實質(zhì)性進(jìn)展及相關(guān)進(jìn)展的體現(xiàn)依據(jù);(3)結(jié)合發(fā)行人在合作研發(fā)項目中承擔(dān)的主要職責(zé)、相關(guān)專利形成過程、專利發(fā)明人所屬單位等情況，說明“公司在合作研發(fā)項目中承擔(dān)主要職責(zé)”的結(jié)論是否準(zhǔn)確;(4)結(jié)合上述事項，說明公司研發(fā)體系是否完備，是否依賴于第三方，是否具備獨立自主的研發(fā)能力。

海和藥物回復(fù)，RMX3001系發(fā)行人之全資子公司諾邁西于2017年自韓國大化引進(jìn)的品種，諾邁西擁有RMX3001在中國大陸、中國臺灣、中國香港和泰國的獨占權(quán)益。產(chǎn)品引進(jìn)后，諾邁西協(xié)助韓國大化在中國遞交了IND申請(即IND申請文件系以韓國大化名義提交，但I(xiàn)ND申報的主要工作由諾邁西完成)，與CDE進(jìn)行多輪溝通，修訂完善RMX3001胃癌和乳腺癌適應(yīng)癥的臨床數(shù)理統(tǒng)計和試驗樣本規(guī)模、臨床試驗方案、確定了最終產(chǎn)品注冊路徑;獨立負(fù)責(zé)RMX3001在中國大陸的臨床試驗、后續(xù)的NDA注冊事宜和產(chǎn)品商業(yè)化。

公司為了加速RMX3001上市進(jìn)程，采用先獲得進(jìn)口注冊證再轉(zhuǎn)國產(chǎn)化的注冊策略，按照當(dāng)時有效的相關(guān)法律法規(guī)，第5.1類申請進(jìn)口藥品注冊的IND申請人、進(jìn)口藥品注冊的持證主體應(yīng)為境外制藥廠商(持證公司)。故此，RMX3001的相關(guān)批件暫時無法更換為諾邁西。

根據(jù)相關(guān)安排，公司在具備RMX3001的本地化生產(chǎn)能力后，將變更成為RMX3001的藥品注冊證書持有人。在此之前，公司通過一系列協(xié)議約定，合理保障自身對RMX3001產(chǎn)品的相關(guān)權(quán)益。

截至本回復(fù)出具日，公司暫不持有RMX3001的IND批件、上市許可證書，主要是為了加速上市進(jìn)程采用先獲得進(jìn)口注冊證再轉(zhuǎn)國產(chǎn)化的注冊策略，而根據(jù)當(dāng)時有效的藥品注冊管理相關(guān)法律法規(guī)，RMX3001的IND申請人、進(jìn)口藥品注冊的持證主體應(yīng)為境外制藥廠商。根據(jù)協(xié)議安排及韓國大化出具的《說明函》，公司未來具備本地化藥品生產(chǎn)能力后，將變更為RMX3001的藥品注冊證書持有人。同時，公司自主決定RMX3001在授權(quán)地域的產(chǎn)品開發(fā)策略、適應(yīng)癥及聯(lián)合用藥的拓展方向、產(chǎn)品注冊路徑、未來的生產(chǎn)及商業(yè)化安排，獨立負(fù)責(zé)RMX3001在國內(nèi)的研發(fā)工作，自主進(jìn)行RMX3001的研發(fā)投入，承擔(dān)產(chǎn)品研發(fā)風(fēng)險，擁有公司在RMX3001研發(fā)過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)、信息、成果、資料的所有權(quán)和知識產(chǎn)權(quán)，并享有該產(chǎn)品相關(guān)的可變回報。故此，公司將RMX3001作為在研產(chǎn)品管線披露具備合理性。

公司負(fù)責(zé)完成了ON101國際多中心III期試驗中國大陸部分的臨床運營和質(zhì)量控制，并負(fù)責(zé)ON101在中國大陸的藥品注冊全部事項(包括注冊資料準(zhǔn)備、上市許可申請遞交、與相關(guān)藥品監(jiān)管部門的溝通、藥品注冊檢驗申請、接受臨床現(xiàn)場核查等)，以及后續(xù)納入中國大陸醫(yī)保范圍的相關(guān)工作。同時，公司享有ON101未來銷售提成的商業(yè)化權(quán)益。一款藥物能否順利獲批上市，上市后是否具備充足的商業(yè)化空間，是否能夠迅速完成市場導(dǎo)入并實現(xiàn)銷售放量，很大程度上取決于藥物臨床研究質(zhì)量、臨床推進(jìn)速度、藥品注冊策略、與CDE的溝通效率和藥品上市時點。

截至本回復(fù)出具日，公司已獨立完成了ON101在中國大陸的III期臨床試驗和NDA申請，且NDA申請已獲得CDE受理。同時，ON101已于臺灣獲得TFDA的上市批準(zhǔn)，是公司最為接近商業(yè)化階段的產(chǎn)品，對公司未來經(jīng)營狀況具備重要影響。

綜合考慮到并未參與ON101相關(guān)專利的發(fā)明工作，不持有ON101的相關(guān)專利及未來上市許可證書，且ON101的適應(yīng)癥為糖尿病足潰瘍，不屬于腫瘤治療藥物等情況，故公司不再將ON101作為自有產(chǎn)品或管線披露，并將ON101與公司的其他產(chǎn)品進(jìn)行區(qū)分列示。

公司授權(quán)引進(jìn)管線主要包括RMX3001和AL3810，合作研發(fā)管線主要包括SCC244、CYH33、HH2710、HH2853和HH30134。

除上述工作外，在新藥研發(fā)過程中，藥物化學(xué)研究及藥學(xué)研究(CMC研究)貫穿新藥開發(fā)的各個環(huán)節(jié)，起著至關(guān)重要的作用。通常來說，藥物化學(xué)研究包括先導(dǎo)化合物階段的化合物合成與篩選，藥物優(yōu)化階段多輪對的活性修飾與成藥性修飾，到候選化合物的生物活性、毒性、成藥性的綜合評估。藥學(xué)研究包括臨床申報研究階段的合成路線研究、制劑初步研究、臨床原料藥/制劑生產(chǎn)，臨床研究階段的合成路線優(yōu)化、制劑優(yōu)化、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化、確定藥學(xué)最終方案、臨床樣品生產(chǎn)、藥學(xué)商業(yè)化生產(chǎn)驗證臨床樣品生產(chǎn)等。

對于RMX3001，其藥學(xué)研究主要由韓國大化完成，公司正在泰州建設(shè)生產(chǎn)基地，建成后將負(fù)責(zé)未來RMX3001的制劑生產(chǎn)工作;

對于AL3810，項目引進(jìn)時，其藥學(xué)研究主要由容立醫(yī)藥(AL3810的權(quán)利人之一)完成。項目引進(jìn)后，公司在臨床研究階段針對AL3810進(jìn)行了一系列合成路線優(yōu)化、制劑優(yōu)化、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化等研究，并確定了藥學(xué)最終方案，與初始工藝存在較大差異;

對于SCC244和CYH33，IND申報之前，其藥學(xué)研究主要由合作方完成;臨床研究階段之后，其藥學(xué)研究主要由發(fā)行人負(fù)責(zé);

對于HH30134，合作方負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)讓前藥物化學(xué)部分，產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓后發(fā)行人負(fù)責(zé)各環(huán)節(jié)藥學(xué)研究。

對于HH2710、HH2853，各環(huán)節(jié)的藥學(xué)研究主要由發(fā)行人完成。

在合作研發(fā)項目中，公司負(fù)責(zé)了新藥研發(fā)流程中的絕大部分環(huán)節(jié)，主導(dǎo)了主要環(huán)節(jié)中的開發(fā)策略，做出了實質(zhì)的科學(xué)貢獻(xiàn)，擁有清晰的知識產(chǎn)權(quán)和商業(yè)化權(quán)益。公司獨立自主負(fù)責(zé)合作研發(fā)項目的后續(xù)商業(yè)化，承擔(dān)了主要研發(fā)投入和開發(fā)風(fēng)險。故此，公司在合作研發(fā)項目中承擔(dān)主要職責(zé)。

經(jīng)過多年發(fā)展，公司建立了完整的新藥研發(fā)體系，形成了涵蓋藥物早期發(fā)現(xiàn)、化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化與活性評價、CMC、臨床前研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究、臨床策略、臨床試驗運營和藥品注冊等主要環(huán)節(jié)的新藥開發(fā)全流程的研發(fā)能力，并逐步打造品類豐富、布局合理的多層次、立體化產(chǎn)品管線。

在合作研發(fā)項目中，公司與合作方分工明確、責(zé)任清晰。

通常情況下公司在合作研發(fā)項目中承擔(dān)主要職責(zé)，負(fù)責(zé)創(chuàng)新性的藥學(xué)研究工作，包括先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、藥物設(shè)計與合成、藥物優(yōu)化與篩選等藥物發(fā)現(xiàn)的主要環(huán)節(jié)(SCC244、CYH33、HH30134項目除外)，以及CMC等藥學(xué)研究(如原料藥與制劑工藝、中試工藝路線優(yōu)化、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等)。

創(chuàng)新藥從首次進(jìn)入人體I期臨床試驗到完成支持藥品上市的注冊臨床試驗，其風(fēng)險高、周期長和投入巨大，因此臨床開發(fā)的科學(xué)性、策略性、成功率等均需全面考量。臨床研究的成功與否對創(chuàng)新藥的開發(fā)至關(guān)重要。在合作研發(fā)項目中，公司全面負(fù)責(zé)項目的臨床轉(zhuǎn)化、臨床開發(fā)策略的制定、聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥布局、臨床試驗的運營、藥品注冊及后續(xù)商業(yè)化等工作。海和藥物在合作研發(fā)項目中承擔(dān)了主要核心工作，具體請見本題回復(fù)之“1、公司在合作研發(fā)項目中承擔(dān)主要職責(zé)”。

公司高度重視自主創(chuàng)新，經(jīng)過多年研發(fā)投入與臨床轉(zhuǎn)化推進(jìn)，公司已形成了具有國際競爭力的產(chǎn)品管線。臨床前部分自主研發(fā)的產(chǎn)品日趨成熟。其中，HH3806系公司獨立自主研發(fā)的一種BD2選擇性BET抑制劑，已全面開展符合GLP規(guī)范的毒理學(xué)、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)試驗，預(yù)計于2021年底向美國FDA和中國CDE提交IND申請。

綜上所述，公司堅持以自主創(chuàng)新為主、引進(jìn)合作為輔的研發(fā)模式，不斷優(yōu)化產(chǎn)品管線。海和藥物具有獨立自主的研發(fā)能力，技術(shù)研發(fā)體系完備，不存在核心技術(shù)依賴于第三方的情形。

關(guān)于核心技術(shù)先進(jìn)性，根據(jù)首輪問詢回復(fù)，1)公司現(xiàn)階段重點推進(jìn)的9款產(chǎn)品的藥物發(fā)現(xiàn)過程未應(yīng)用靶向蛋白降解技術(shù);2)以“生物標(biāo)記物”為指導(dǎo)的精準(zhǔn)醫(yī)療平臺屬于創(chuàng)新藥研發(fā)的行業(yè)通用技術(shù);3)公司暫未獲得涉及核心技術(shù)直接相關(guān)的專利;4)公司參與的“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項中，3項課題的責(zé)任單位系藥物所。

上交所要求發(fā)行人說明：(1)公司目前對靶蛋白降解技術(shù)的研發(fā)投入情況及研發(fā)成果，將靶蛋白降解技術(shù)作為核心技術(shù)進(jìn)行披露的合理性;(2)公司以“生物標(biāo)記物”為指導(dǎo)開展臨床研究工作的具體方式，將行業(yè)通用技術(shù)作為核心技術(shù)進(jìn)行披露的合理性;(3)結(jié)合同領(lǐng)域國內(nèi)外主要企業(yè)的研發(fā)、技術(shù)水平、相關(guān)技術(shù)取得專利等情況，結(jié)合發(fā)行人暫未獲得涉及核心技術(shù)直接相關(guān)專利的情況、核心技術(shù)對應(yīng)的關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)情況，說明發(fā)行人四項核心技術(shù)的競爭優(yōu)劣勢以及對藥物研發(fā)、臨床效果等方面的影響;(4)公司SCC244項目進(jìn)行伴隨診斷試劑的開發(fā)，“與諾華的卡馬替尼的伴隨診斷試劑相比，公司的產(chǎn)品測量靈敏度高、成本低、測試速度快、樣品需求量小”的依據(jù);(5)公司參與的重大新藥創(chuàng)制項目驗收情況，結(jié)合各項目課題責(zé)任單位情況說明“公司已獲得6項重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項”等相關(guān)表述是否合理。

海和藥物回復(fù)，科學(xué)研究表明，約80%的與疾病相關(guān)的蛋白，由于靶蛋白本身的結(jié)構(gòu)和活性并不適合作為傳統(tǒng)小分子和大分子藥物的靶標(biāo)，無法開發(fā)相應(yīng)藥物進(jìn)行調(diào)控，被認(rèn)為是不可成藥的靶點。靶蛋白降解技術(shù)是通過小分子將靶點蛋白和泛素化蛋白降解酶連接在一起，從而利用蛋白降解酶這一細(xì)胞內(nèi)源的蛋白調(diào)控方式降解靶點蛋白，達(dá)到傳統(tǒng)藥物無法實現(xiàn)的治療作用。靶蛋白降解技術(shù)既能夠作用于傳統(tǒng)藥物無法靶向的靶點蛋白，同時還因其獨特的靶點降解機制能夠解決部分現(xiàn)有藥物的耐受性問題，展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。靶蛋白降解技術(shù)屬于近年來興起的新藥開發(fā)途徑，目前全球尚未有PROTAC藥物獲批上市，進(jìn)展最快的藥物處于II期臨床階段。

目前，海和藥物已經(jīng)搭建了靶蛋白降解的技術(shù)平臺，建立了蛋白降解的生物學(xué)評價體系，具備藥物設(shè)計與合成、量化評估蛋白降解的選擇性和有效性、開展PROTAC藥物體內(nèi)體外藥效評估的研發(fā)能力。公司合成了相當(dāng)數(shù)量的中間連接和泛素化蛋白降解酶連接分子，并且已針對三個不同類型的靶點進(jìn)行研發(fā)，包括程序性細(xì)胞壞死(necroptosis)通路中的一個關(guān)鍵蛋白，與表觀遺傳修飾和轉(zhuǎn)錄調(diào)控相關(guān)的一個關(guān)鍵靶點和一個針對前列腺癌耐藥的靶點。其中，程序性細(xì)胞壞死通路的PROTAC藥物正處于化合物優(yōu)化階段，專利申請已在準(zhǔn)備中。

雖然公司現(xiàn)有PROTAC技術(shù)相關(guān)新藥研發(fā)項目仍處于早期研發(fā)階段，但PROTAC技術(shù)體系是海和藥物研發(fā)路徑和藥物管線的重要組成部分。公司研發(fā)團(tuán)隊的多名核心成員曾深入?yún)⑴c靶向蛋白降解藥物的研發(fā)工作，具有豐富的項目經(jīng)驗。

綜上所述，靶向蛋白降解具備廣闊的應(yīng)用前景，屬于海和藥物未來創(chuàng)新藥研發(fā)的重要途徑之一，公司將靶向蛋白降解技術(shù)作為核心技術(shù)進(jìn)行披露具備合理性。

公司在新藥研發(fā)過程中，從臨床前試驗到臨床研究，均高度重視生物標(biāo)記物的開發(fā)工作。海和藥物設(shè)置有專業(yè)的生物信息學(xué)團(tuán)隊，通過對公共基因和蛋白數(shù)據(jù)庫中多維信息的系統(tǒng)整合和深度挖掘，探索并分析與公司目標(biāo)靶點可能存在高度密切的、內(nèi)在強關(guān)聯(lián)的伴侶基因或蛋白，發(fā)現(xiàn)能夠指征目標(biāo)靶點發(fā)病機理、治療效果的生物標(biāo)記物，并通過一系列臨床前試驗、臨床試驗予以驗證。

海和藥物作為一家創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，更加聚焦于生物標(biāo)記物(包括敏感標(biāo)記物、療效監(jiān)控標(biāo)記物)的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用，通過生物標(biāo)記物實現(xiàn)對患者的精準(zhǔn)富集，進(jìn)而理性指導(dǎo)藥物開發(fā)，提高藥物治療的有效性、降低無效風(fēng)險，達(dá)到提升藥物開發(fā)效率和節(jié)省開發(fā)成本的目的，并同步開發(fā)符合國際標(biāo)準(zhǔn)的、富集敏感群體的伴隨診斷試劑，為產(chǎn)品未來全球注冊開發(fā)提供核心技術(shù)支持。

與伴隨診斷試劑開發(fā)的技術(shù)平臺類公司相比，海和藥物更加聚焦于生物標(biāo)記物的探索與臨床應(yīng)用，而非伴隨診斷試劑的技術(shù)研究。

雖然生物標(biāo)記物、伴隨診斷試劑已成為行業(yè)通用技術(shù)，但如何確定有臨床應(yīng)用價值的生物標(biāo)記物，并結(jié)合不同國家和地區(qū)差異化的監(jiān)管政策，實現(xiàn)同一種生物標(biāo)記物的伴隨診斷方法來支持藥物全球注冊，仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。公司通過多年努力研發(fā)，積累了大量開發(fā)經(jīng)驗，并獲得初步成果。

例如，公司的CYH33是一類新型結(jié)構(gòu)PI3K?抑制劑。

根據(jù)公開資料，目前暫未有同靶點的單藥適應(yīng)癥成功獲批，僅諾華公司的阿培利司獲批通過聯(lián)合用藥方式治療乳腺癌。海和藥物利用以“生物標(biāo)記物”為指導(dǎo)的精準(zhǔn)醫(yī)療平臺，通過對CYH33的I期臨床試驗的療效數(shù)據(jù)和基因分子圖譜的分析，首次發(fā)現(xiàn)了一個關(guān)鍵基因的變異和PIK3CA靶基因變異的組合，能夠?qū)YH33單藥治療卵巢透明細(xì)胞癌(簡稱“OCCC”)的療效進(jìn)行預(yù)測。公司正運用該生物標(biāo)記物組合為CYH33單藥治療OCCC的全球關(guān)鍵性臨床研究進(jìn)行準(zhǔn)備，并同步開發(fā)相應(yīng)的伴隨診斷試劑。公司的其它產(chǎn)品也在以類似模式進(jìn)行研發(fā)。

綜上所述，公司將以“生物標(biāo)記物”為指導(dǎo)的精準(zhǔn)醫(yī)療平臺作為核心技術(shù)進(jìn)行披露具備合理性。

與其他基于高通量測序技術(shù)的伴隨診斷試劑相比，SCC244項目所選擇的伴隨診斷試劑系基于PCR方法進(jìn)行檢測，可以直接檢測出14號外顯子跳變。

通常來說，PCR檢測方法的成本更低，國內(nèi)成本約2,000元-3,000元人民幣，而高通量測序技術(shù)的成本約8,000元-10,000元人民幣;PCR檢測方法通常約1-3天可以獲得檢測結(jié)果，高通量測序技術(shù)的大約需要10-20天;PCR檢測方法只需5-7張F(tuán)FPE切片(腫瘤組織福爾馬林固定石蠟包埋樣本)，高通量測序技術(shù)至少需要10-15張切片。

綜上，海和采用的PCR方法，具有成本低、花時少、操作簡便等優(yōu)點。

2018年5月29日，國家衛(wèi)生健康委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心(以下簡稱“科技發(fā)展中心”)對“新型靶向FGFR-KDR激酶抑制劑AL3810的臨床研究”課題出具《驗收結(jié)論書》，對該項目予以驗收通過。

2021年2月7日和2021年3月25日，科技發(fā)展中心先后下發(fā)《關(guān)于開展“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項2020年底到期課題綜合績效評價準(zhǔn)備工作的通知》(衛(wèi)科專項函〔2021〕318號)和《關(guān)于“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項2020年底到期課題綜合績效評價的通知》(衛(wèi)科專項函〔2021〕372號)，要求于2021年3月31日前提交完整的綜合績效評價檔案材料。發(fā)行人已在上述文件的要求時限內(nèi)完成并提交“靶向ERK激酶抑制劑候選藥物發(fā)現(xiàn)研究”、“新型靶向激酶抑制劑AL3810(德立替尼)的臨床研究”、“靶向C-Met高選擇性抑制劑谷美替尼的臨床研究”、“新型選擇性FGFR抑制劑HH185臨床前以及臨床研究”和“抗腫瘤PI3Kα選擇性抑制劑CYH33的臨床研究”五項課題的相關(guān)材料。截至本問詢回復(fù)出具日，科技發(fā)展中心正在對上述課題開展績效評價工作。

公司已于招股說明書“第六節(jié)業(yè)務(wù)與技術(shù)”之“一、公司主營業(yè)務(wù)及主要產(chǎn)品”之“(一)主營業(yè)務(wù)與主要產(chǎn)品概況”之“1、主營業(yè)務(wù)”等多個章節(jié)統(tǒng)一修改披露如下：

“此外，公司作為任務(wù)責(zé)任單位負(fù)責(zé)3項‘重大新藥創(chuàng)制’國家科技重大專項，作為任務(wù)參與單位參與3項‘重大新藥創(chuàng)制’國家科技重大專項，作為項目承擔(dān)單位負(fù)責(zé)7項上海‘科技創(chuàng)新行動計劃’，作為子課題參加單位參與3項中國科學(xué)院‘個性化藥物先導(dǎo)科技專項’。”

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