6月23日，極客網了解到，首藥控股(北京)股份有限公司(下稱“首藥控股”)回復科創(chuàng)板第二輪問詢。

圖片來源：上交所官網

在科創(chuàng)板第二輪問詢中，上交所主要關注公司合作研發(fā)管線、市場空間大、收入確認、CT-707有條件批準上市。

具體看來，關于CT-707有條件批準上市，根據(jù)招股說明書及首輪問詢回復，2018年6月，發(fā)行人與CDE進行了“有條件批準上市”相關申請溝通，CDE回復：“考慮當前的臨床需求，以及既往同類藥物的臨床研發(fā)情況，并結合本品前期臨床數(shù)據(jù)，可以接受申請人以單臂試驗支持針對克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者適應癥有條件批準上市，但應同時(上市前)啟動在ALK陽性初治患者中，CT-707與克唑替尼比較的優(yōu)效試驗，不接受非劣效設計”。在此次溝通中，CDE確認發(fā)行人應在CT-707(SY-707)二線有條件批準上市前啟動CT-707(SY-707)與克唑替尼比較的優(yōu)效試驗。

上交所要求發(fā)行人進一步說明：發(fā)行人SY-707取得CDE同意，在II期臨床試驗結果達到預期后可申請有條件批準上市，是否需取得單獨的臨床批件，其依據(jù)是否僅為發(fā)行人與CDE的線上溝通回復，是否為CDE藥品審評審批的慣例。

首藥控股回復，SY-707已于2015年10月取得藥物臨床試驗批件(批件號：2015L03333)，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局同意SY-707開展臨床試驗，并按照《新藥注冊特殊審批管理規(guī)定》的相關規(guī)定，在開展后續(xù)臨床試驗中建立與CDE等監(jiān)管機構的良好溝通交流機制。

根據(jù)批件中的審批結論，公司在開展I期臨床試驗之前，需要與研究者等協(xié)商進一步完善I期臨床試驗方案;在開展II期、III期臨床試驗等前，需根據(jù)前期獲得的研究數(shù)據(jù)，與研究者等協(xié)商制定詳細的研究方案和風險控制措施，并經倫理委員會審議后，與CDE進行溝通交流;同時對非臨床研究及藥學研究等方面提出了一定要求。公司取得臨床試驗批件后，已開展相應的臨床試驗，并一直與CDE保持密切的溝通交流。

2018年，公司基于SY-707已有的臨床I期研究結果與CDE進行了溝通交流?？紤]到當前的臨床需求，以及既往同類藥物的臨床研發(fā)情況，并結合SY707的前期臨床數(shù)據(jù)，2018年6月，CDE同意SY-707以單臂試驗支持針對克唑替尼耐藥的ALK陽性非小細胞肺癌患者適應癥有條件批準上市，但應同時(上市前)啟動在ALK陽性初治患者中，SY-707與克唑替尼比較的優(yōu)效試驗，不接受非劣效設計。

根據(jù)2017年10月中共中央辦公廳、國務院辦公廳發(fā)布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》：對治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及公共衛(wèi)生方面等急需的藥品醫(yī)療器械，臨床試驗早期、中期指標顯示療效并可預測其臨床價值的，可附帶條件批準上市。

根據(jù)2017年12月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心發(fā)布的《臨床急需藥品有條件批準上市的技術指南(征求意見稿)》：對于有條件批準臨床急需藥品上市的申請，申請人可參照《藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法》申請與監(jiān)管機構的溝通會議，討論有條件上市許可的可能性及相關要求。

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心負責對有條件上市申請進行技術審評，必要時召開專家咨詢會對技術問題進行討論。

根據(jù)2019年11月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布的《臨床急需藥品有條件批準上市的技術指導原則(征求意見稿)》：申請人在附條件批準上市的臨床試驗開展前，應與國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心進行溝通交流以明確相關問題，溝通會議紀要將作為附條件批準上市申請的受理、立卷審查和審評審批的重要依據(jù)。

因此，CDE同意SY-707可在II期臨床試驗達到預期后申請有條件批準上市，系公司在相關規(guī)定指導下，向CDE發(fā)起溝通會議交流申請后，CDE通過官方網站下發(fā)的正式反饋意見，符合藥品有條件批準上市的審評流程，無需另行下發(fā)臨床批件。此外，根據(jù)《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告(2015年第230號)》：對新藥的臨床試驗申請，實行一次性批準，不再采取分期申報、分期審評審批的方式;審評時重點審查臨床試驗方案的科學性和對安全性風險的控制，保障受試者的安全。加強臨床試驗申請前及過程中審評人員與申請人的溝通交流，及時解決注冊申請和臨床試驗過程中的問題。綜上，公司SY-707已經取得臨床試驗批件，獲準開展相應臨床試驗，無需就有條件批準上市事項單獨取得批件，此舉符合CDE藥品審評審批的慣例。

關于市場空間大，根據(jù)招股說明書及問詢回復，考慮到SY-707、SY-3505有望分別作為第二個國產上市二代ALK抑制劑和首個國產三代ALK抑制劑上市，按照國產市場份額30%-40%及國產占全部市場50%的份額預計，SY-707和SY-3505合計在2024年-2030年間有可能達到12.33億元-34.70億元的峰值銷售規(guī)模，符合“市場空間大”的要求。

上交所要求發(fā)行人進一步說明：上述相關數(shù)據(jù)測算的依據(jù)，以及結合適應癥的市場空間容量、市場競爭情況，進一步論述“市場空間大”的理由，并對相關數(shù)據(jù)的來源、測算依據(jù)進行標注說明。

首藥控股回復稱，發(fā)行人核心產品SY-707、SY-3505所在的領域為ALK陽性非小細胞肺癌領域，小分子ALK抑制劑已成為ALK陽性轉移性非小細胞肺癌的標準治療，被證實在療效上顯著優(yōu)于化療1，ALK陽性非小細胞肺癌治療領域生物藥適用極少，僅有貝伐珠單抗在部分場景下可與含鉑雙藥化療聯(lián)用進行一線或二線治療，目前未查詢到以ALK陽性非小細胞肺癌為適應癥的臨床階段在研生物藥。含鉑雙藥化療是晚期非小細胞肺癌標準一線化療方案，但其在治療ALK陽性非小細胞肺癌領域治療效果不佳。

近年來，非小細胞肺癌已進入精準診斷與治療時代，在小分子ALK靶向藥物上市后，ALK抑制劑靶向治療被各大權威指南迅速列為針對ALK陽性非小細胞肺癌患者的首要推薦療法，由上述NCCN指南和CSCO指南的推薦療法變化可見，當前對ALK陽性非小細胞肺癌患者，小分子靶向抑制劑是標準治療方法和首選推薦藥物，生物藥在ALK陽性非小細胞肺癌治療領域，臨床療效及指南推薦優(yōu)先級均不及小分子靶向抑制劑。

CSCO指南亦將ALK小分子抑制劑作為ALK陽性非小細胞肺癌治療一二線首要推薦療法，但2018年以前，由于ALK靶向抑制劑藥物在中國價格昂貴，中國ALK陽性非小細胞肺癌病人對此類藥物可及性低，為避免該類患者無藥可用，基于資源可及性考慮，CSCO指南在2016年版本中將非靶向的化療藥物與貝伐珠單抗聯(lián)用列入ALK陽性非小細胞肺癌治療的“可選策略”，并寫明“基于經濟原因或患者個人意愿可選”。

2018年克唑替尼進入中國醫(yī)保目錄，2019年阿來替尼及塞瑞替尼進入中國醫(yī)保目錄后，中國ALK陽性非小細胞肺癌病人對小分子ALK靶向抑制劑藥物可及性大大增加，化療±生物藥已逐步退出ALK陽性晚期非小細胞肺癌藥物市場，對小分子ALK抑制劑不存在競爭優(yōu)勢。

因此，發(fā)行人核心產品SY-707、SY-3505所在的ALK陽性非小細胞肺癌領域生物藥適用極少，僅有貝伐珠單抗在部分場景下可與含鉑雙藥化療聯(lián)用進行一線或二線治療。在ALK陽性非小細胞肺癌治療領域，生物藥臨床療效及指南推薦優(yōu)先級均不及小分子靶向抑制劑，僅作為患者無靶向藥使用時的備選方案，ALK陽性非小細胞肺癌藥物市場主要被小分子靶向藥物占據(jù)，生物藥相比對小分子ALK抑制劑尚不存在競爭優(yōu)勢。

當前已上市及臨床在研ALK抑制劑均為小分子靶向藥物，不存在生物藥，發(fā)行人在招股說明書及首輪反饋回復中披露的中國ALK抑制劑市場規(guī)模即為中國ALK小分子靶向藥物市場規(guī)模。根據(jù)弗若斯特沙利文分析，中國ALK抑制劑市場具有較大的市場需求和發(fā)展?jié)摿Γ?020年，中國ALK抑制劑市場規(guī)模為30.34億元，相比2019年增長60.53%。2024年中國ALK抑制劑市場規(guī)模預計將達到72.5億元，2019年至2024年復合年增長率預計為30.9%。預計到2030年中國ALK抑制劑市場將達到138.8億元，2024年至2030年中國ALK抑制劑市場的復合年增長率預計為11.4%。上述測算不包含生物藥產品市場。

國產藥物在有效性、安全性上與進口藥物體現(xiàn)出至少相當?shù)母偁幜?，且具備研發(fā)成本優(yōu)勢、生產成本優(yōu)勢、商業(yè)化優(yōu)勢和本土政策優(yōu)勢，在占據(jù)市場份額方面具有本土優(yōu)勢，綜合預測ALK領域國產藥物能夠占據(jù)未來50%市場份額具有合理性;此外，EGFR抑制劑市場與ALK抑制劑市場具有高度相似性，EGFR市場已形成國產藥物為主導的市場格局，參考EGFR抑制劑市場，預測ALK抑制劑市場未來能夠形成國產藥物占據(jù)50%份額的競爭格局具有合理性。

二代ALK抑制劑在有效性和安全性上均超越了一代藥物克唑替尼，根據(jù)《NCCN指南(2020)》，ALK重排陽性的患者無論在一線化療前或化療時發(fā)現(xiàn)ALK陽性，均應首選阿來替尼、布加替尼、勞拉替尼、塞瑞替尼、克唑替尼作為一級推薦藥物(以上均為1類證據(jù))。根據(jù)《CSCO指南(2020)》，ALK融合陽性的晚期非小細胞肺癌患者應首選阿來替尼及克唑替尼作為一線治療推薦藥物。由此可見，二代藥物已成為權威指南當前首要推薦的藥物品類。根據(jù)2020年全球ALK抑制劑銷售情況統(tǒng)計，二代抑制劑占據(jù)全球ALK抑制劑市場份額超過59%，占據(jù)中國ALK抑制劑市場份額的51.5%，二代ALK抑制劑已在全球和中國范圍內占據(jù)銷售規(guī)模優(yōu)勢。勞拉替尼、SY-3505等三代抑制劑可覆蓋一代、二代抑制劑耐藥的突變位點，對ALK患者延長生存期和生存質量具有稀缺性和不可替代性，長期銷售增長潛力巨大。

如前所述，肺癌是中國發(fā)病率最高的癌種，在肺癌靶向治療領域，ALK變異系當前第二大市場規(guī)模突變靶點，而且ALK陽性患者往往對化療不敏感，其抑制劑市場空間廣闊。根據(jù)弗若斯特沙利文預測，2024年中國ALK抑制劑市場規(guī)模預計將達到72.5億元，2030年中國ALK抑制劑市場將達到138.8億元。

藥物研發(fā)領域國際頂尖綜述期刊NatureReviewsDrugDiscovery2分析了1998至2009年，由美國FDA標準審查(剔除突破性療法等療效有明顯優(yōu)勢的品種)獲批上市的50個藥品(包括29個同類第二、13個同類第三和8個同類第四)的美國市場份額峰值和市場推廣費用占比的關系，同類第二平均市場份額峰值為34%。

考慮到國內尚未有充分權威的借鑒數(shù)據(jù)，參考美國市場相關情況，SY-707是當前國產二代ALK抑制劑領域除已上市的恩沙替尼外，唯一取得二期有條件批準上市資格的在研藥物，SY-3505是首個進入臨床階段的國產三代ALK抑制劑，綜合考慮當前臨床進度格局，預測SY-707有望為國產同類第二個上市二代ALK抑制劑，SY-3505有望為國產同類第一個上市三代ALK抑制劑3，參考上述平均市場份額峰值情況，保守預測SY-707與SY-3505在國產ALK抑制劑市場中最高合并占有30%-40%的市場份額。

鑒于全球首個三代ALK抑制劑勞拉替尼上市時間較短，尚未形成穩(wěn)定市場銷售份額，且尚未在中國上市銷售，因此公司三代ALK抑制劑在研產品SY3505難以獨立進行準確的可比市場預測。雖然SY-707與SY-3505屬于不同代的ALK抑制劑，但鑒于ALK抑制劑在臨床應用時會兼顧序貫治療和交替使用，較難在市場預測時根據(jù)藥物代數(shù)進行清晰劃分，為保守及準確起見，發(fā)行人對SY-707及SY-3505的市場規(guī)模進行合并預測。

根據(jù)美國醫(yī)藥研發(fā)領域專業(yè)咨詢公司Pharmagellan發(fā)表在NatureReviewsDrugDiscovery的分析論文，該文章統(tǒng)計了61款美國上市藥物在上市后達到銷售峰值的時間分布情況，發(fā)現(xiàn)不管是首創(chuàng)藥物、me-too類藥物、化學藥或生物藥，藥物銷售額達峰時間的平均值大約是上市后的5-6年。SY-707預計于2022年提交NDA，2023年上市，SY-3505預計于2024年上市，因此假設SY-707與SY-3505于2028年-2030年間達到合并銷售峰值。

根據(jù)上述分析，假設國產藥物占據(jù)ALK整體市場的份額分別為40%-60%，SY-707及SY-3505合計占有國產藥物的市場份額為30%-40%，相應占據(jù)ALK整體市場的份額為12%-24%，對SY-707及SY-3505以樂觀情景和悲觀情景進行預測，SY-707和SY-3505合計在2028年-2030年間有望達到14.22億元-33.31億元4的峰值銷售規(guī)模(具體見下表所示)，符合“市場空間大”的要求。

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