百濟神州核心自研藥物BTK 抑制劑澤布替尼的全球年銷售額已經(jīng)突破十億美元大關(guān)，成為了名副其實的“重磅炸彈”產(chǎn)品。圍繞澤布替尼，百濟神州能講的故事很多，而且未完待續(xù)。然而，隨著眾多BTK新玩家的入局加之老玩家打下的市場基礎(chǔ)，未來的BTK領(lǐng)域競爭格局將更加激烈。

澤布替尼的市場增長不可能是無限的，“后澤布替尼時代”，百濟神州還有其他“殺手锏”嗎?近日，百濟神州總裁兼首席運營官吳曉濱博士在第八屆血液腫瘤大會媒體圓桌會上談到，沒有一款藥是絕對完美的，即便是改變了慢淋治療格局的BTK抑制劑也有“死角”，百濟神州現(xiàn)在的整個管線就要把“死角”全堵上。

百濟神州的下一個爆款產(chǎn)品，或?qū)⒄Q生于此。

BTK抑制劑的兩個“死角”

作為創(chuàng)新藥全球化的先行者，百濟神州打造出了澤布替尼這一全球爆款產(chǎn)品。而僅僅用了四年時間，澤布替尼就躋身“重磅炸彈”藥物行列，奠定了百濟神州在血液領(lǐng)域的地位。

從研究數(shù)據(jù)上看，澤布替尼表現(xiàn)的確優(yōu)秀。它是目前為止唯一一個在大型“頭對頭”研究中展示優(yōu)效性的BTK抑制劑，也是目前為止覆蓋適應(yīng)癥最廣的BTK抑制劑，更是唯一一個獲得濾泡性淋巴瘤適應(yīng)癥的BTK抑制劑。

更重要的是，澤布替尼還得到了臨床醫(yī)生的認可。“十多年前慢性淋巴瘤的治療方法很少，最多就是化療藥，短期有效，長期治療效果很難令人滿意。近10年，澤布替尼在內(nèi)的BTK抑制劑陸續(xù)上市，解決了很多臨床問題。”上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院沈志祥教授在媒體圓桌會上指出。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院王建祥教授認為，澤布替尼等創(chuàng)新藥物不僅為醫(yī)生提供了多樣化的治療選擇，也讓臨床醫(yī)生擁有了更多有力的“武器”。

“但任何一個藥都存在局限性。”吳曉濱直言不諱地說。一方面，澤布替尼需要長期服用，一些年輕患者希望達到緩解后，有機會停藥以減少長期服藥對于生活的工作的影響。另一方面，不管任何BTK抑制劑，患者用到一定程度后都或許會面臨耐藥、復(fù)發(fā)或難治等問題。

在吳曉濱看來，有限療程和耐藥問題就是BTK抑制劑的“死角”。百濟神州未來要做的，是堵上這兩個“死角”。

潛在重磅藥物嶄露頭角

如何堵?靠的是百濟神州強大的研發(fā)管線。目前，百濟神州潛在在研藥物管線超過60款，覆蓋多種技術(shù)平臺和藥物模式。

其中，在研產(chǎn)品BCL-2抑制劑sonrotoclax聯(lián)合澤布替尼正在解決有限療程的問題。2023年11月舉行的美國血液學(xué)會(ASH)年會上，一項正在進行的1/2期研究結(jié)果顯示，上述兩者聯(lián)合用于治療初治CLL/SLL耐受性良好，且未出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征(TLS)病例。該治療緩解率達到100%，包括深度緩解。在隨訪中，無患者出現(xiàn)疾病進展或死亡(PFS率100%)。

“兩個口服藥一起使用后，聯(lián)合治療12個周期(約1年)后即可停藥，患者可能就可以停藥。”吳曉濱指出。

目前，百濟神州已啟動一項sonrotoclax和澤布替尼固定療程聯(lián)合用藥治療初治CLL的3期注冊性試驗。和澤布替尼一樣，sonrotoclax也具備“同類最佳”潛力，在研適應(yīng)癥還包括B細胞惡性腫瘤、攜帶t(11,14)的多發(fā)性骨髓瘤(MM)等。

在解決耐藥問題上，除了BCL2抑制劑，百濟神州也致力于開發(fā)BTK蛋白降解劑(BTK CDAC)。同樣在2023年ASH年會上，百濟神州公布了正在進行的首次人體臨床試驗數(shù)據(jù)：在治療既往接受過多線治療的B細胞惡性腫瘤患者時(包括BTK抑制劑耐藥患者)，BTK CDAC展現(xiàn)出顯著的臨床緩解和可耐受的安全性特征。

據(jù)公開信息顯示，BTK CDAC可以克服跟共價鍵合的BTK抑制劑相關(guān)的突變可能的耐藥，也能去克服非共價結(jié)合的BTK抑制劑相關(guān)的耐藥，特殊的作用機制讓BTK抑制劑耐藥問題有了新的解決方案。

更通俗的說，如果患者對BTK抑制劑甚至BCL2抑制劑都出現(xiàn)耐藥時，那就不抑制了，干脆就用蛋白降解酶的方法把BTK蛋白降解。

隨著臨床試驗的不斷推進，下一波潛在重磅藥物將很快得到驗證。吳曉濱表示希望盡快將百濟神州的在研藥物推向臨床。

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