2020年，陳歡從中國藥科大學(xué)畢業(yè)，即將在西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院開啟她的碩博連讀生涯。彼時，她熟悉藥理知識、熟練完成實驗、了解傳統(tǒng)的計算機輔助藥物設(shè)計(CADD)技術(shù)。對于當(dāng)時的陳歡來說，人工智能輔助藥物設(shè)計(AIDD)是新興的技術(shù)，所知甚少。

2023年，陳歡開啟博士生涯，在投入細(xì)菌耐藥與抗生素研發(fā)的3年時間里，她已斬獲3篇藥物專利，多篇高水平文章，她的科研道路越走越寬。陳歡的博士之路是自然啟示與AI結(jié)合帶來優(yōu)勢的一個縮影。

困局：抗生素研發(fā)的瓶頸

西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院(簡稱：西交大)是我國西北地區(qū)規(guī)模最大的集醫(yī)療、教學(xué)、科研、康復(fù)、預(yù)防保健為一體的國家衛(wèi)生健康委員會委管大型綜合性三級甲等醫(yī)院。劉冰教授是西交大耐藥菌研究團(tuán)隊的負(fù)責(zé)人。

陳歡本科畢業(yè)加入課題組時，團(tuán)隊剛剛完成一項抑菌機制的研究，于世界上首次發(fā)現(xiàn)了噬菌體蛋白通過與細(xì)菌類組蛋白結(jié)合而抑制細(xì)菌的詳細(xì)機制，找到了全新的抗菌靶點。這是令人激動的成果，為針對耐藥菌的全新抗生素研發(fā)提供了新路徑。對于藥物發(fā)現(xiàn)來說，找到靶點僅僅是第一步，藥物發(fā)現(xiàn)、藥物優(yōu)化等一座座難關(guān)還等待著這個團(tuán)隊攻克。團(tuán)隊首要任務(wù)就是基于這個全新靶點設(shè)計抗生素。團(tuán)隊積累深厚，專業(yè)度非常高，她非常激動自己能加入一個如此優(yōu)秀的團(tuán)隊的同時，也擔(dān)憂作為一個剛畢業(yè)的本科生，自己能完成這一項任務(wù)嗎?年輕人總是敢于挑戰(zhàn)的，陳歡很快調(diào)整好自己的心態(tài)，她努力工作的態(tài)度與較深的藥學(xué)基礎(chǔ)，使她能夠研究團(tuán)隊中脫穎而出，成為課題中基于靶點的藥物篩選和實驗驗證工作的負(fù)責(zé)人。

從0到1：基于自然界的食物鏈的藥物發(fā)現(xiàn)旅程

2020年，為抗擊新冠疫情，西交大與華為云EI醫(yī)療智能體團(tuán)隊、中國科學(xué)院北京基因組研究所、華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院等聯(lián)合發(fā)起大型抗疫課題“神農(nóng)計劃”，將人工智能、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥物篩選緊密結(jié)合，第一時間針對FDA批準(zhǔn)的現(xiàn)有臨床藥物、傳統(tǒng)中藥進(jìn)行系統(tǒng)的虛擬篩選，為新冠治療候選藥物的選擇提供指導(dǎo)意見。“神農(nóng)計劃”促成了劉冰教授和華為云喬楠博士的初次合作，也造就了陳歡使用華為云盤古輔助制藥平臺研發(fā)超級抗生素的契機。

陳歡沒有想到，在華為云盤古輔助制藥平臺上實現(xiàn)大規(guī)模虛擬篩選是如此簡單的一件事情。困擾了她數(shù)個月的環(huán)境配置、軟件安裝和代碼編寫等難題迎刃而解，簡單的上傳文件、設(shè)置參數(shù)后，就能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模分子對接。依托于華為云的強大算力，分子對接的時間得到了大幅提升。陳歡感受到了單打獨斗的科研機構(gòu)跟大數(shù)據(jù)集成的盤古平臺的巨大不同。這時，一個化合物進(jìn)入了劉冰教授團(tuán)隊的視野視野，治療復(fù)發(fā)性或難治性的外周T細(xì)胞淋巴瘤的藥物——貝利司他。實驗表明，貝利司他(DrugX)具有超強的抑菌效果，且抑菌機制與噬菌體殺菌機制完全一致。這一超級抗菌藥有望成為全球近40年來首個新靶點、新類別的抗生素，人類面對耐藥菌將有望獲得新的有力武器。團(tuán)隊從自然界的食物鏈得到啟示，實現(xiàn)了藥物研發(fā)的從0到1的突破!

從1到N：盤古藥物分子大模型啟發(fā)一個至一類藥物

偶然?還是一把鑰匙? DrugX能否打開一類抗生素藥物家族的大門?

陳歡發(fā)現(xiàn)，DrugX具有-C(=O)-NH-OH結(jié)構(gòu)，這一類化合物屬于羥肟酸，這也是它具有抗腫瘤活性的關(guān)鍵藥效團(tuán)。那抗菌的藥效團(tuán)也會是羥肟酸嗎?帶著很多猜想，團(tuán)隊采用盤古藥物分子大模型對DrugX的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化，分別保留和刪除這一骨架，并對優(yōu)化分子進(jìn)行實驗驗證。實驗證明，不包含肉桂羥肟酸的優(yōu)化分子失去了抗菌作用，而包含肉桂羥肟酸結(jié)構(gòu)的化合物同樣具有抗菌活性。這一實驗結(jié)果驗證，肉桂羥肟酸就是抗菌的關(guān)鍵藥效團(tuán)。

在自然啟示和華為云盤古藥物分子大模型的助力下，劉冰教授帶領(lǐng)團(tuán)隊完成了一個到一類藥物的轉(zhuǎn)變，并將這一類抗生素命名為肉桂酰菌素。進(jìn)而打開了新一類抗生素藥物家族的大門，其中陳歡在團(tuán)隊中起了至關(guān)重要的作用。團(tuán)隊在首次詮釋肉桂酰菌素殺菌的詳細(xì)分子機制，證明中藥肉桂的主要成分肉桂醛、肉桂酸均屬于肉桂酰菌素家族，為中藥作用機制的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解釋提供了典范。

后記：自然啟示與AI結(jié)合的優(yōu)勢

抗生素研發(fā)是艱難且漫長的。2020年，MIT團(tuán)隊首次使用AI技術(shù)發(fā)現(xiàn)一個新抗生素Halicin，2023年又使用同樣的方法發(fā)現(xiàn)另一款抗生素Abaucin，證明了AI在抗生素研發(fā)領(lǐng)域的可重復(fù)性。團(tuán)隊十?dāng)?shù)位博士后花費數(shù)年時間、投入數(shù)千萬美元用于數(shù)據(jù)采集與AI建模，成本極高，普通團(tuán)隊望而卻步。盡管如此，他們還是未能明確Halicin的抑菌機制，且其結(jié)構(gòu)與甲硝唑相似，易出現(xiàn)耐藥情況。

反觀西交大團(tuán)隊，僅有幾位在讀博士、研究生，無有經(jīng)驗博士后的情況下，通過自身的努力，勇于探索，在盤古輔助制藥平臺的助力下，發(fā)現(xiàn)了一類新型抗生素——肉桂酰菌素，這將成為自1987年以來首次發(fā)現(xiàn)的一類全新抗生素。團(tuán)隊使用細(xì)菌天敵噬菌體的殺菌機制作為天然啟示，使用公開的噬菌體研究數(shù)據(jù)，結(jié)合AI輔助而發(fā)現(xiàn)抗生素，幾乎無前期成本。團(tuán)隊首次詮釋肉桂酰菌素殺菌的詳細(xì)分子機制，解釋了中藥的作用機制，為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解釋提供了典范。自然啟示與AI的結(jié)合產(chǎn)生了以一抵百的效果。

陳歡博士既是利用AI改變世界和實現(xiàn)自我超越的開發(fā)者，也是華為云生態(tài)的親歷者，是華為云盤古輔助制藥平臺走向市場的見證者。華為云盤古輔助制藥平臺提供一站式藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)，在服務(wù)藥企、醫(yī)院和高校的過程中，被開發(fā)者身上所散發(fā)出的正能量和為夢想全力付出的勁頭感動著。這正是中國年輕一代開發(fā)者的真實寫照，他們猶如閃耀在天空之中繁星，平凡卻又偉大。

藥物設(shè)計軟件是中國制藥行業(yè)在AI浪潮中彎道超車的關(guān)鍵，未來，華為云將持續(xù)投入打造全棧自主可控的一站式藥物發(fā)現(xiàn)平臺，填補國產(chǎn)空白，支持中國制藥行業(yè)的數(shù)字化智能化轉(zhuǎn)型，為多“陳歡”輸送更多行業(yè)前沿技術(shù)，加速國產(chǎn)創(chuàng)新藥的研發(fā)。

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