2020年7月1日，新版GCP的正式實(shí)施，國內(nèi)臨床研究領(lǐng)域最具綱領(lǐng)意義的管理規(guī)范塵埃落定。為配合新版GCP的施行，2020年6月19日，CCHRPP與RDPAC聯(lián)合發(fā)布了《臨床試驗(yàn)安全性報(bào)告管理工作指引(試行版)》(以下簡稱"指引")，旨在提供新政之下臨床試驗(yàn)安全性信息管理的落地執(zhí)行方法和行為標(biāo)準(zhǔn)。《指引》發(fā)布后，引起行業(yè)的廣泛關(guān)注和熱論。本文將從多個維度來解讀《指引》的主要思路和意圖，并針對近期遇到的行業(yè)共性問題給出相應(yīng)解決方案。

《指引》制定的主要思路

新版GCP正式實(shí)施后，申辦方、研究者、研究機(jī)構(gòu)等相關(guān)方，從基于SAE報(bào)告的試驗(yàn)藥物安全管理調(diào)整為基于SUSAR報(bào)告的整體管理，報(bào)告總量下降的同時(shí)，重要的安全性信息將得到進(jìn)一步凸顯。對此，研究機(jī)構(gòu)、倫理的安全性信息接收、審閱和審查等流程均需要一定程度的調(diào)整和適配。然而，各研究機(jī)構(gòu)的管理模式、信息化程度不盡相同，制定一個既符合各方業(yè)務(wù)及合規(guī)訴求，又能為不同的研究機(jī)構(gòu)提供可借鑒的行動路徑至關(guān)重要。對此，《指引》工作組參考ICH-E6、新版GCP、ICH E2B等國際規(guī)范、國內(nèi)法規(guī)及行業(yè)經(jīng)驗(yàn)編撰而成。

倡導(dǎo)建立信息化溝通平臺

在臨床試驗(yàn)安全性信息管理方面，新版GCP對申辦者和研究者的職責(zé)劃分進(jìn)行了大刀闊斧的改革。申辦者作為臨床試驗(yàn)的發(fā)起人、主體責(zé)任人和藥物警戒職責(zé)的第一人，必須時(shí)刻關(guān)注試驗(yàn)藥物的風(fēng)險(xiǎn)。收到任何來源的安全性相關(guān)信息后，申辦者應(yīng)當(dāng)立即分析評估，基于事實(shí)作出科學(xué)獨(dú)立的判斷，包括嚴(yán)重性、與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性以及是否為預(yù)期事件等;與研究者開展風(fēng)險(xiǎn)溝通，向所有參與試驗(yàn)的研究中心告知可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)(以下簡稱SUSAR)等藥品未知的風(fēng)險(xiǎn)。

和以往不同的是，申辦者負(fù)責(zé)將SUSAR分發(fā)至所有參加臨床試驗(yàn)的研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及倫理委員會，如何有效分發(fā)SUSAR，確保接收方成功收到、簽收SUSAR，跟蹤每一份SUSAR的簽收情況，成為每一位申辦者在開展臨床試驗(yàn)工作時(shí)面臨的挑戰(zhàn)。

對于研究者而言，"無需再遞交SAE至藥監(jiān)部門"看似減少了工作量，實(shí)際上卻是把重心回歸到更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)陌踩詳?shù)據(jù)分析和受試者保護(hù)等工作中。研究者需接收來自申辦者的SUSAR報(bào)告，及時(shí)了解、分析藥品潛在的未知風(fēng)險(xiǎn)，以更好地保護(hù)受試者的健康與安全，并上報(bào)臨床研究機(jī)構(gòu)及倫理委員會，以對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行及時(shí)干預(yù)。

如何在繁忙的臨床試驗(yàn)工作中，有效便捷地收到報(bào)告，讓SUSAR報(bào)告及時(shí)流轉(zhuǎn)至臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及倫理委員會，與申辦者保持風(fēng)險(xiǎn)溝通，是研究者開展臨床試驗(yàn)中面對的挑戰(zhàn)。

面對職責(zé)改變后的種種挑戰(zhàn)，申辦者和研究者之間急需建立一個信息化平臺，利用信息化的優(yōu)勢建立完善、合規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)處理鏈條，以滿足臨床試驗(yàn)安全性信息的快速接收、判別、溝通與跟蹤，降低溝通成本。

對此，《指引》第七章提出，應(yīng)保證信息化系統(tǒng)具備以下功能：安全性信息的上傳和接收、安全性信息審閱、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警、倫理審查、痕跡記錄。如果信息化系統(tǒng)能與申辦者的藥物警戒系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對接，進(jìn)行安全性信息的交互，則將進(jìn)一步提升安全性信息的管理效率。

提倡使用符合E2B要求的標(biāo)準(zhǔn)化表格

對于困擾行業(yè)多年的SAE報(bào)告表的格式問題，《指引》的相關(guān)表述為"2020版GCP要求申辦者將SUSAR快速報(bào)告給所有參加臨床試驗(yàn)的研究者及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、倫理委員會、以及藥品監(jiān)管部門和衛(wèi)生健康主管部門。為減輕負(fù)擔(dān)，提高效率，建議使用滿足E2B要求的標(biāo)準(zhǔn)化表格(盡量涵蓋全面的字段)，有條件的可使用信息化系統(tǒng)來收集和上報(bào)SAE至申辦者，同步到藥物警戒系統(tǒng)。需注意采用受試者匿名化信息。"

符合ICH E2B要求的標(biāo)準(zhǔn)化表格

ICH E2B(R3)指南文件從元素層面規(guī)定了每一個用于描述藥品個例安全性報(bào)告的數(shù)據(jù)元素，在信息層面規(guī)范了數(shù)據(jù)元素間的關(guān)系與以及這些數(shù)據(jù)元素如何組成有用的信息，從而傳遞藥品的安全性信息。

因此，設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)化表格時(shí)，需要考慮收集哪些信息，哪些元素是必要的，真實(shí)場景下收到的數(shù)據(jù)會是什么樣子，以及這些信息最終將如何呈現(xiàn)，這些信息間存在怎樣的對應(yīng)關(guān)系(是一對一，還是一對多)。

當(dāng)符合E2B標(biāo)準(zhǔn)的SAE報(bào)告表被統(tǒng)一使用后，申辦者就可以從源頭上把控藥物警戒數(shù)據(jù)質(zhì)量，并從中匯總出有效信息，最終為試驗(yàn)藥品的安全管理提供指引和依據(jù)。

解決方案

基于新版GCP和《指引》的原則與精神，為了解決申辦者、研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和倫理委員會在臨床試驗(yàn)安全性信息管理中的痛點(diǎn)，助力申辦者、研究者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和倫理委員會實(shí)現(xiàn)安全性數(shù)據(jù)的全流程管理，太美醫(yī)療科技于2020年6月23日重磅發(fā)布了最新研發(fā)的臨床研究安全性信息管理系統(tǒng)——"SAE管家"。

SAE管家可實(shí)現(xiàn)SUSAR跨項(xiàng)目一鍵分發(fā)，從而解決申辦者的SUSAR分發(fā)難題;

對回執(zhí)記錄進(jìn)行即時(shí)統(tǒng)計(jì)，申辦者的SUSAR回執(zhí)獲取難題也迎刃而解;

嵌入SAE標(biāo)準(zhǔn)化表格，CRC/研究者在線填寫后，可一鍵傳輸給申辦者，事半功倍。

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及倫理委員會端的SAE管家(通過eSite機(jī)構(gòu)管理系統(tǒng)進(jìn)入)具備數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析、安全預(yù)警等功能，賦能安全性信息統(tǒng)籌管理，提升受試者安全保障能力;標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)的建立，操作留痕等功能對于GCP檢查，相關(guān)臨床試驗(yàn)檢查等工作也將發(fā)揮很大的作用。

此外，SAE管家還可通過加密通道傳輸、多級權(quán)限控制，保證數(shù)據(jù)安全、穩(wěn)定;前道錄入至后道分析、邏輯核查及必填項(xiàng)提醒，造就高質(zhì)量臨床安全性數(shù)據(jù);完全符合《指引》第七章中對于安全性信息的上傳、接收、審閱、電子傳輸合規(guī)性、統(tǒng)計(jì)分析與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警及稽查軌跡的相應(yīng)要求，可全系統(tǒng)化實(shí)現(xiàn)申辦者與研究者的數(shù)據(jù)協(xié)作、溝通，形成臨床藥物警戒管理閉環(huán)。

常見實(shí)施問題

　　Q1.研究者填報(bào)SAE報(bào)告為何建議使用新的表格?

相較SAE報(bào)告，SUSAR報(bào)告對信息顆粒度的要求更加細(xì)致，由于新版GCP規(guī)定的流程中，SUSAR是必備的核心工作流程文檔，因此在個例信息的填報(bào)之初即使用滿足E2B R3要求的標(biāo)準(zhǔn)表格，有助于全面、精確的評估患者安全信息，快速識別SUSAR并減少不必要的質(zhì)疑溝通。

　　Q2.怎樣協(xié)調(diào)SAE報(bào)告相關(guān)性判斷的不同意見?

藥物-事件的相關(guān)性判斷難以精準(zhǔn)評估，往往帶有一定的當(dāng)事者主觀因素。因此當(dāng)申辦者與研究者在針對單個SAE報(bào)告相關(guān)性的判斷產(chǎn)生不同意見時(shí)，需通過質(zhì)疑溝通等方式進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn)，如需更改原有的評估意見，則相應(yīng)質(zhì)疑內(nèi)容應(yīng)一并作為原始資料與報(bào)告進(jìn)行關(guān)聯(lián)。同時(shí)，在極端情況下，無如法在規(guī)定的時(shí)限內(nèi)(常見7/15天)達(dá)成一致，則其中任一方判斷不能排除與試驗(yàn)藥物相關(guān)的，也應(yīng)快速報(bào)告，時(shí)限原則優(yōu)先。在后續(xù)達(dá)成一致時(shí)，則可通過追加隨訪報(bào)告的方式向相關(guān)各方通報(bào)更新后的內(nèi)容。

　　Q3.相關(guān)性判斷的依據(jù)尚不充分時(shí)應(yīng)如何處理?

《指引》建議采用保守原則，無法確認(rèn)藥物-事件組合為無關(guān)時(shí)，則一般視為有關(guān)。在2019年4月11日發(fā)布的《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告常見問答(1.0版)》中，也有類似表述："A9."無法評價(jià)"、"未知"表述不規(guī)范，但均無法除外相關(guān)性，需要按照SUSAR快速報(bào)告"。

　　Q4.如何判斷SUSAR報(bào)告已成功分發(fā)研究者、倫理/機(jī)構(gòu)?

SUSAR已經(jīng)分發(fā)給了所有已立項(xiàng)開展研究項(xiàng)目的研究中心，且通過電子系統(tǒng)、郵件或其他方式完成發(fā)送后，獲得了簽收回執(zhí)(研究者回執(zhí)、倫理以及機(jī)構(gòu)回執(zhí))。每份SUSAR報(bào)告的遞交證明應(yīng)由申辦方統(tǒng)一維護(hù)管理，以備查驗(yàn)。采用郵件方式發(fā)送時(shí)，發(fā)送成功并不代表對方已經(jīng)成功接收，因此仍需獲得簽收回執(zhí)。

　　Q5.雙盲試驗(yàn)中，如何保證分發(fā)SUSAR時(shí)不存在"主觀揭盲"的情況?

申辦方因SUSAR評估進(jìn)行揭盲操作后，通常結(jié)果為：可預(yù)期的SAE、確認(rèn)SUSAR、與安慰劑相關(guān)的非預(yù)期嚴(yán)重不良事件、與對照藥相關(guān)的非預(yù)期嚴(yán)重不良事件。該報(bào)告進(jìn)行遞交時(shí)，確認(rèn)的SUSAR只單獨(dú)向CDE進(jìn)行遞交。而所有的上述情況中，確認(rèn)SUSAR、與安慰劑相關(guān)的非預(yù)期嚴(yán)重不良事件、與對照藥相關(guān)的非預(yù)期嚴(yán)重不良事件都應(yīng)分別向衛(wèi)健委、研究者、倫理、機(jī)構(gòu)完成遞交。在遞交時(shí)上述三種情況導(dǎo)出的遞交報(bào)表，均應(yīng)執(zhí)行復(fù)盲操作。同時(shí)，與安慰劑相關(guān)的非預(yù)期嚴(yán)重不良事件、與對照藥相關(guān)的非預(yù)期嚴(yán)重不良事件不再向CDE進(jìn)行遞交。

太美醫(yī)療科技秉承"讓好藥觸手可及"的使命，正在構(gòu)筑未來醫(yī)藥行業(yè)運(yùn)行的基礎(chǔ)設(shè)施，從而令新藥更快上市，保障患者用藥安全，讓好藥易于獲得，同時(shí)，降低患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

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