科學家利用人工智能設計出全新抗體，有望簡化藥物研發(fā)，但距離臨床應用仍需時日。
研究人員首次利用生成式人工智能 (AI) 技術成功制造了全新抗體。這項發(fā)布于預印平臺 bioRxiv1 上的原理驗證性研究，為將人工智能引導的蛋白質(zhì)設計應用于價值數(shù)百億美元的治療性抗體市場帶來了可能性。
抗體是一種免疫分子，能夠牢固地附著于與疾病相關的蛋白質(zhì)上。傳統(tǒng)上，抗體的制造依賴于耗費資源的方法，例如動物免疫或篩選大量分子。
研究共同作者、西雅圖華盛頓大學計算生物化學家 Nathaniel Bennett 表示，能夠縮短這些昂貴流程的 AI 工具，有可能 “使抗體設計變得平民化”。他預測：“十年后，這就是我們將要使用的方法來設計抗體?！?/p>
英國牛津大學免疫信息學家 Charlotte Deane 認為，這項研究 “非常有前景”，標志著將 AI 蛋白質(zhì)設計工具應用于制造新抗體方面的重要一步。
制造微型蛋白質(zhì)
Bennett及其同事使用了他團隊去年發(fā)布的一種 AI 工具，該工具徹底改變了蛋白質(zhì)設計領域。這個名為 RFdiffusion 的工具可以讓研究人員設計能夠牢固附著在其他特定蛋白質(zhì)上的微型蛋白質(zhì)。但是，這些定制蛋白質(zhì)與抗體并不相似，抗體通過識別具有柔性環(huán)路的靶標來發(fā)揮作用，而這種環(huán)路結(jié)構(gòu)很難用 AI 進行建模。
為了克服這一難題，由華盛頓大學計算生物物理學家 David Baker 和計算生物化學家 Joseph Watson 共同領導的研究團隊對 RFdiffusion 進行了改進。該工具基于類似于生成圖像的 AI 如 Midjourney 和 DALL·E 所使用的神經(jīng)網(wǎng)絡。研究人員通過訓練該網(wǎng)絡識別數(shù)千個實驗確定的抗體及其靶標結(jié)合結(jié)構(gòu)，以及其他真實世界的類抗體相互作用示例，對其進行了微調(diào)。
利用這種方法，研究人員設計了數(shù)千種能夠識別幾種細菌和病毒蛋白質(zhì)特定區(qū)域的抗體，其中包括 SARS-CoV-2 和流感病毒用于入侵細胞的蛋白質(zhì)，以及一種癌癥藥物靶標。然后，他們在實驗室中制作了部分設計并測試這些分子是否能與正確的靶標結(jié)合。
Watson 表示，大約只有百分之一的抗體設計達到了預期效果，這個成功率低于他們現(xiàn)在使用其他類型的 AI 設計蛋白質(zhì)所取得的成績。研究人員使用冷凍電子顯微鏡技術確定了一種流感病毒抗體的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)它能夠識別靶標蛋白質(zhì)的預定部分。
早期原理驗證
少數(shù)公司已經(jīng)開始使用生成式 AI 輔助開發(fā)抗體藥物。Baker 和 Watson 的團隊希望 RFdiffusion 能夠幫助解決那些已被證明具有挑戰(zhàn)性的藥物靶標，例如 G 蛋白偶聯(lián)受體 - 這類膜蛋白有助于控制細胞對外部化學物質(zhì)的反應。
但是，RFdiffusion 設計出的抗體距離進入臨床應用還有很長的路要走。這些成功發(fā)揮作用的設計師抗體與其靶標的結(jié)合力并不特別強。任何用于治療的抗體都需要對其序列進行修改，使其類似于天然人類抗體，以避免引發(fā)免疫反應。
Deane 指出，這些設計還屬于單域抗體，類似于駱駝和鯊魚體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的抗體，而不是幾乎所有獲批的抗體藥物都基于的更復雜的蛋白質(zhì)。她說，這類抗體更容易設計并在實驗室研究，因此首先設計它們是合理的?！暗@并不妨礙它成為邁向我們需要的方法類型的一步?！?/p>
“這是一項原理驗證性工作，” Watson 強調(diào)說。但他希望這項初始成功能夠為一鍵式設計抗體藥物鋪平道路?！斑@感覺就像一個里程碑式的時刻。它真正地表明了這種可能性。”
本文譯自nature，由 BALI 編輯發(fā)布。
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